Notizia

Sep 21, 2023

L'isoliensinina proveniente dai rizomi di Cissampelos pariera mostra un potenziale gametocitocida e anti

Malaria Journal

Malaria Journal volume 22, numero articolo: 161 (2023) Citare questo articolo

546 accessi

2 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

La domanda insoddisfatta di agenti efficaci che bloccano la trasmissione della malaria mirati agli stadi trasmissibili del Plasmodium richiede intensi sforzi di scoperta. In questo studio, una bisbenzilisochinolina bioattiva (BBIQ), isoliensinina, dai rizomi di Cissampelos pariera (Menispermaceae) è stata identificata e caratterizzata per la sua attività antimalarica.

Il test di fluorescenza Malaria SYBR Green I è stato eseguito per valutare l'attività antimalarica in vitro contro i cloni D6, Dd2 e F32-ART5 e la suscettibilità immediata ex vivo (IEV) per 10 isolati di P. falciparum appena raccolti. Per determinare la velocità e lo stadio d'azione dell'ioliensinina, sono stati eseguiti un test di velocità IC50 e analisi morfologiche utilizzando asessuali Dd2 sincronizzati. L'attività gametocitocida contro due isolati clinici produttori di gametociti adattati alla coltura è stata determinata utilizzando letture al microscopio, con possibili bersagli molecolari e le loro affinità di legame dedotte in silico.

L'isoliensinina ha mostrato una potente attività gametocitocida in vitro a valori medi di IC50gam compresi tra 0,41 e 0,69 µM per gli isolati clinici di Plasmodium falciparum. Il composto BBIQ ha anche inibito la replicazione asessuata a un IC50Asessuale medio di 2,17 µM, 2,22 µM e 2,39 µM rispettivamente per D6, Dd2 e F32-ART5, prendendo di mira la transizione da trofozoite tardivo a schizonte. Un'ulteriore caratterizzazione ha dimostrato una notevole potenza ex vivo immediata contro gli isolati clinici umani con una media geometrica IC50IEV = 1,433 µM (IC 95% 0,917–2,242). Analisi in silico hanno postulato un probabile meccanismo d'azione antimalarico mediante elevate affinità di legame per quattro proteine ​​chinasi della divisione mitotica; Pfnek1, Pfmap2, Pfclk1 e Pfclk4. Inoltre, si prevedeva che l'isoliensinina possedesse un profilo farmacocinetico ottimale e proprietà simili ai farmaci.

Questi risultati evidenziano notevoli basi per ulteriori esplorazioni dell'isoliensinina come impalcatura utilizzabile per la chimica che blocca la trasmissione della malaria e la convalida del bersaglio.

Le strategie terapeutiche previste per bloccare la differenziazione sessuale e la maturazione dei gametociti del Plasmodium [1, 2], prima che l'assorbimento da parte delle zanzare anofeline femmine ridurrebbero le trasmissioni della malaria in modo significativo [3]. L’assenza di tali efficaci interventi di blocco della trasmissione ha conseguentemente provocato oltre 234 milioni di nuove infezioni e 593.000 decessi segnalati nell’Africa sub-sahariana nel 2021. I gametociti del Plasmodium falciparum impiegano circa 12-14 giorni per maturare mentre sono sequestrati nel midollo osseo e nella milza. 4]. In queste nicchie vascolari, i parassiti mostrano cambiamenti dinamici di sviluppo pronti per una transizione di fase da uomo a zanzara. Con tale fenomeno di homing, i gametociti attraverso le trasformazioni morfologiche degli stadi I-V rimodellano attivamente le cellule ospiti in modo reversibile consentendo ritenzioni vascolari [5,6,7]. La maturazione finale dei gametociti dallo stadio IV al V è caratterizzata dal disassemblaggio del citoscheletro strutturale in punte arrotondate in coincidenza con l'aumento della deformabilità cellulare indotta dall'adenosina monofosfato ciclico (cAMP) e dallo STEVOR [8, 9]. Durante la fosforilazione di P. falciparum STEVOR, i gametociti maturi dello stadio V lasciano le nicchie del midollo osseo e persistono per giorni o settimane nella circolazione periferica in attesa dell'assorbimento da parte delle zanzare durante l'acquisizione del pasto di sangue [9]. Come precedentemente dimostrato [10,11,12,13,14,15,16], lo sviluppo del Plasmodium è strettamente regolato da una robusta rete di profili trascrizionali specifici per stadio e sesso, espressioni proteiche e coordinazione metabolica fisiologica. Nonostante queste informazioni e conoscenze vitali sulla biologia dei gametociti, il ritmo di scoperta di farmaci per gli inibitori contro questi parassiti trasmissibili sembra piuttosto lento.

La maggior parte dei farmaci antimalarici attualmente disponibili che agiscono oltre la replicazione asessuata non riescono a eliminare completamente i gametociti maturi di stadio V circolanti perifericamente [17], consentendo così la trasmissione alle zanzare vettori [18, 19]. Questa limitazione, oltre alle tendenze attuali e future della resistenza antimalarica, dimostra l’urgente necessità di nuove entità chimiche. Negli ultimi anni, varie piattaforme di screening ad alto rendimento (HTS) [20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31] hanno identificato diversi scaffold chimici con un alto potenziale di trasmissione della malaria -blocco. Gli sforzi per ottimizzare alcune di queste molecole in candidati principali accompagnati da deconvoluzioni target hanno prodotto KAE609 [32], DDD107498 [33], (+)-SJ557733 [34], ACT-451840 [35], MMV390048 [36] per citarne alcuni , che sono attualmente in fase di sperimentazione clinica iniziale. Tuttavia, gli svantaggi pertinenti legati alla mancanza di target e di diversità chimica e agli elevati tassi di abbandono destano grande preoccupazione [37]. In alternativa, sono stati ricercati prodotti naturali, compresi i prodotti erboristici antimalarici ortogonali [38], per gli agenti bloccanti la trasmissione del Plasmodium. Nell’ambito di questi sforzi di scoperta antimalarica, diversi composti naturali tra cui: maduramicina [22], partenina e partenolide [39], tiostrepton, epoxomicina [40], monensina, salinomicina, nigericina [41], derivati ​​dell’acido (+)-usnico (BT37 e BT122) [42], derivati ​​della naftil isochinolina [43], azadiractina A [44], vernodalolo [45], 1α,4α-diidrossibishopsolicepolide [46], p-orlandina [47], criptolepina [48], lanceolina B [49 ], diidronitidina [50], daucovirgolide G [51] e lophirone E [52] sono stati riportati in grado di uccidere i gametociti in vitro o di prevenirne lo sviluppo sporogonico nell'intestino medio della zanzara.